坚持风险管理基本原则，科学优化药品注册管理体系

　　2020年3月30日，国家市场监督管理总局公布《药品注册管理办法》（以下简称《办法》），将于2020年7月1日起正式施行。自2013年修订工作启动以来，《办法》受到医药行业高度关注，先后六次面向社会公开征求意见，历经我国药品审评审批制度改革与《药品管理法》修订，最终于今年1月正式审议通过。在此背景下，《办法》在充分虑药品研发科学规律和产业发展需要的前提下，一方面将近年药品审评审批制度改革的系列成果予以固定，另一方面全面落实《药品管理法》提出的上市许可持有人、临床试验默示许可、药品优先审评、上市后变更管理等系列制度，明确药品注册的基本程序要求及各类主体的权利义务，构建新形势下药品注册管理体系。
　　风险管理作为《药品管理法》明确提出的药品管理基本原则之一，在《办法》中得以充分体现。所谓风险管理，是指通过风险识别、评估与控制，实现风险最小化的过程。在《办法》修订中，无论是临床研究管理、上市注册审评审批或上市后管理中，以风险为基础的理念贯穿始终，指导药品研发与审评的科学管理体系构建，最终实现保障公众用药安全、有效、可及的目标。
　　一、强化临床研究风险管理，确保受试者用药安全
　　（一）建立定期安全性更新报告制度
　　2010年8月，国际人用药品注册技术协调会（ICH）的三方协调指导原则《研发期间安全性更新报告》（E2F）进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。此后，各国相继颁布相应法规或指导原则，要求申办者在临床研究过程中对受试者用药风险进行持续性评估，并定期分析药物安全性信息，向监管机构提交研发期间安全性更新报告（Development Safety Update Report, DSUR）。我国自2017年加入ICH以来，积极适用系列指导原则，并于2019年11月就《研发期间安全性更新报告要求及管理规定》公开征求意见，旨在规范DSUR的编写与递交管理。
　　此次《办法》修订，通过确立DSUR制度，建立临床研究过程中的安全性风险信息全面报告制度，确保研究质量，控制研究风险。《办法》第二十八条规定，临床试验申办者应当在临床试验获准后每满一年后的两个月内提交DSUR，从而确保药品审评中心定期获取与药物相关的全面的安全性信息；药品审评中心根据审查情况，有要求申办者调整报告周期的裁量权。对药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，《办法》要求申办者按照相关要求及时向药品审评中心报告，将其与DSUR区分。从而确保监管部门可以给予安全性风险严重程度，及时加强风险控制措施，如要求调整临床试验方案、知情同意书、研究者手册等，必要时可以要求申报者暂停或终止药物临床试验，从而确保受试者安全。
　　（二）明确临床试验期间变更管理要求
　　临床研究是药物研发的关键阶段，也是耗时最长的阶段。在试验期间，随着申办者对药物的认知不断加深，不可避免会发生药学、临床方案、申办者等各种变更。随着申办者依据临床试验进展与结果，也可能会进行生产模式改进、生产工艺优化等[1]。
　　通过借鉴欧盟、美国对临床试验期间变更管理的经验，《办法》第二十九条明确要求申办者承担主体责任，在发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现等情形下，应对受试者可能受到的影响进行充分的风险判定和评估。申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。依托风险管理理念，明确药物临床试验变更路径，既有助于规范药物研发过程，也可引导审评资源向影响受试者的关键变更倾斜，确保最大程度降低风险，形成科学决策。
　　二、以风险为基础优化审评流程，提升审评效率
　　（一）构建基于风险的原、辅、包延伸检查制度
　　自2016年8月，国务院药品监督管理部门发布《关于药包材、药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》以来，先后多次以规范性文件的形式完善原、辅、包关联审评制度，强调以制剂产品的风险控制为关键因素，将原、辅、包作为整体进行审评与考察[2]。自实施关联审评以来，监管部门已经明确要求药包材与药用辅料在资料申报时进行高风险与低风险分类管理。在此基础上，《办法》则将风险管理理念进一步拓展至延伸检查。
　　《药品管理法》第九十九条规定药品监督管理部门在必要时可以对为药品研制、生产、经营、使用提供产品或者服务的单位和个人进行延伸检查。作为配套规章，《办法》在第四十三条规定，药品审评中心在关联审评中可以基于风险提出对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查。从而要求注册申请人结合制剂工艺需要严格开展供应商筛选与审核，同时原、辅、包生产企业应结合制剂特性与本公司产品对制剂质量的影响程度进行科学评估，研判风险等级，做好风险把控与质量管理。
　　（二）优化基于风险的药品注册现场核查制度
　　改革过去“逢审必查”的做法，依据产品创新程度和风险特点，优化注册审评流程制度，是本次《办法》修订的亮点之一。《办法》第三十八条第二款指出，审评过程中基于风险启动药品注册核查、检验，相关技术机构应当在规定时限内完成核查、检验工作。
　　针对研制现场核查，《办法》第四十六条将药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等纳入风险评估考量因素，决定是否开展。针对生产现场核查，则在第四十七条将申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等纳入风险评估考量因素，决定是否启动生产现场核查。其中，对创新药、改良型新药以及生物制品等新上市或高风险药品，规定应当开展生产现场核查；对仿制药，结合已有生产基础和同品种上市情况等，通过风险评估决定是否开展生产现场核查。基于风险理念对药品注册现场核查制度进行优化，旨在通过风险分级对审评与核查资源进行合理配置，缩短低风险药品审评周期，对高风险药品给予关注，以提升审评效率与质量。
　　三、强化药品上市后风险管理，践行监管科学理念
　　（一）建立药品上市后变更分类管理体系
　　作为药品全生命周期管理的重要组成部分，《药品管理法》第七十九条规定应对药品生产过程中的变更根据风险和影响程度，实行分类管理。《办法》修订沿用我国自2008年提出的I类、II类、III类变更的分类方式，将对应的管理要求进行细化，即按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。
　　根据《办法》第七十八至八十条，对于生产过程重大变更、说明书关键内容变更、持有人转让药品上市许可等情形，通常被认定为风险较大、直接影响药品安全、有效和质量，要求以补充申请的途径进行申报与审批管理；对生产过程中的中等变更、包装标签内容变更、药品分包装等情形，对应风险等级与影响程度中等，采取药品审评中心或省级药品监督管理部门备案管理；对生产过程中的微小变更，风险等级与影响较低，以年度报告形式提交即可。
　　从国外对药品上市后变更管理经验来看，无论是欧盟分成重大与微小两类，或者美国分成重大、中等和微小三类，都必须基于对药品全生命周期的深度认知以及科学方法的合理应用来实现。因此，基于对风险评估的上市后变更分类管理体系，既是与欧美监管理念的衔接，也践行了药品监管科学的理念。
　　（二）确立附条件批准的药品风险管理要求
　　为鼓励以临床需求为导向的新药研发，加快具有临床急需药品上市，对用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，或公共卫生急需的药品、疫苗等在已有临床研究数据显示疗效并预测其临床价值时，申请人可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据等申请附条件批准上市。由于附条件批准药品主要针对危重疾病患者，且临床证据尚不能提供充分支持，故无论是《药品管理法》还是《办法》修订，均明确提出风险管理要求。
　　《办法》第十六条规定，对附条件批准的药品，持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。上市后风险管理措施，通常以风险管理计划的形式进行，应详尽阐述如何在临床应用中识别已知风险与潜在风险，提出与风险相匹配的药物警戒活动计划和风险最小化措施，从而确保全面搜集药品安全风险信息，并通过信息分析与评估，采取措施降低风险。
　　四、小结与展望
　　此次《办法》修订以《药品管理法》为依据，立足我国国情与医药产业发展现状，勾勒出药品注册管理的主要框架与制度支撑，对确立药物研发规则、明确药品审评要求具有积极作用。然而，研发与审评工作是科学探索与确证的过程，对药品尤其是其安全性的认识是逐渐深入的过程，因此将风险管理理念贯穿药品全生命周期，是监管科学的组成，也是对公众健康负责的体现。
　　作为我国药品研发与注册审评制度的基本规章，《办法》的实施仍需要大量的配套文件、技术指导原则对具体要求进行细化。从风险管理角度而言，笔者建议尽快制定药品注册核查程序启动相关的管理要求，明确风险评估标准和流程，对审评与核查的衔接与协调机制进行明确。
　　其次，加快完善药物临床研究期间与上市后变更管理技术指导原则体系。变更管理涵盖生产与研发过程，涉及制剂和原辅包等，且不同品种间差异较大，科学评价风险影响程度，需要大量的指导原则提供技术支撑，促进药品注册申请人或上市许可持有人的行为规范化，最终实现审评策略的科学化。

  参考文献：
　　[1]金苏,李敏.浅析国内外药品临床试验期间药学变更的监管及技术评价考虑[J].中国生物制品学杂志,2019,32(02):243-248.
　　[2]中国化学制药工业协会.原辅包关联审评审批制度对制剂研发的影响[J].中国食品药品监管,2018(09):59-66.